Née dans une famille aux origines françaises, irlandaises et amérindiennes, elle a vécu jusqu'à dix ans dans le Tennessee, où elle a suivi depuis l'âge de 5 ans une formation de danseuse et de comédienne de théâtre. Quand ses parents ont décidé de déménager en Floride, ils ont refusé que Megan abandonne sa formation. Megan Fox est la cadette d'une fratrie de deux filles.À 13 ans, elle commence à faire des apparitions dans différentes séries télévisées et à travailler comme mannequin pour des marques destinées à une clientèle adolescente. Elle a remporté trois récompenses à la convention du mannequinat et du talent à Hilton Head.
Megan Fox a commencé sa carrière de comédienne en jouant dans le film Vacances sous les tropiques (2001), aux côtés de Mary-Kate et Ashley Olsen. Elle apparaît aussi dans les séries télévisées Ocean Ave, Like a Virgin, Ce que j'aime chez toi, The Help, Crimes of Fashion, La Star de la famille, Mon Oncle Charlie, etc.
Megan Fox a été élue à l’unanimité « fille la plus hot de l’année 2008 » par les éditions internationales du magazine FHM, notamment grâce à ses photos sexy comme celles publiées dans GQ. Sa côte de popularité monte alors et plusieurs journaux la surnomme la « nouvelle Angelina Jolie ». Ce surnom ne lui plaisant guère, elle refusera de jouer dans le prochain volet de Tomb Raider, précédemment joué par Angelina Jolie. De même pour Wonder Woman, d'autant que cette dernière n'est pas du goût de l'actrice "Wonder Woman est une super héroïne pitoyable" dit-elle pour faire taire les rumeurs.
En 2006, le réalisateur Michael Bay la contacte pour lui proposer un rôle de premier plan dans son nouveau film, Transformers, qui la révèle au grand public.
Elle a déclaré dans une interview de GQ être autant attirée par les femmes que par les hommes, et admire Angelina Jolie qu'elle ne cesse de complimenter dans la majorité de ses interviews. Elle s'est séparée en 2009 de Brian Austin Green, un des acteurs fétiches de Beverly Hills 90210 avec qui elle avait été fiancée.
